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Feb 07, 2024

Pore ​​de la membrane mitochondriale impliqué dans le mécanisme de mort cellulaire de la dystrophie musculaire

Crédit : jcomp/Freepik Une équipe de recherche dirigée par des scientifiques de l'hôpital pour enfants de Cincinnati a découvert une nouvelle approche potentielle pour prévenir les symptômes de fonte musculaire de la dystrophie musculaire (MD),

Crédit : jcomp / Freepik

Une équipe de recherche dirigée par des scientifiques de l'hôpital pour enfants de Cincinnati a découvert une nouvelle approche potentielle pour prévenir les symptômes de fonte musculaire de la dystrophie musculaire (MD), une famille de troubles génétiques caractérisés par une nécrose musculaire progressive et une mort prématurée. Leurs études récemment rapportées, sur un modèle murin de MD, ont révélé un rôle des mitochondries, et plus particulièrement du pore de transition de perméabilité mitochondriale (MPTP), dans la mort cellulaire.

« Nous avons isolé le principal composant pathogène de la dystrophie musculaire dans le pore de perméabilité mitochondriale », a déclaré Jeffery Molkentin, PhD, co-directeur exécutif de l'Institut de cardiologie de l'hôpital pour enfants de Cincinnati et directeur de sa division de biologie cardiovasculaire. « Si nous empêchons ce pore de fonctionner, la maladie dystrophique dans les modèles de souris que nous avons étudiés disparaît presque complètement. Nous constatons une protection qui dure au-delà d’un an de vie chez la souris, ce qui équivaut à environ 40 ans de vie pour un humain.

Molkentin, qui étudie les dystrophies musculaires depuis plus de 20 ans, est l'auteur correspondant de l'article publié par l'équipe dans Science Advances, intitulé « Le MPTP dépendant de l'ANT sous-tend la mort nécrotique des myofibres dans la dystrophie musculaire ». Dans leur rapport, les enquêteurs ont suggéré que leurs résultats pourraient indiquer «… une approche thérapeutique jusqu’alors méconnue dans la DM et d’autres maladies nécrotiques».

La dystrophie musculaire englobe plus de 30 troubles étroitement liés qui entraînent une dégénérescence musculaire progressive. Les personnes atteintes de DM peuvent perdre la capacité de marcher et le trouble finit par perturber les fonctions d'autres organes. "La DM est une famille de maladies génétiques caractérisées par une fonte musculaire progressive, une diminution de la fonction musculaire et une mort prématurée", expliquent les auteurs. Aux États-Unis, on estime que 250 000 personnes vivent avec une dystrophie musculaire et, même si des traitements améliorés peuvent prolonger la durée de vie, aucun remède n'a été trouvé.

Les mitochondries, les minuscules organites de nos cellules qui transforment les nutriments en énergie, sont entourées de leur propre membrane. Cependant, lorsqu’elles sont exposées à un stress oxydatif ou à une surcharge pathologique en ions calcium (Ca2+), les mitochondries ouvrent un pore dans la membrane. « Le pore de transition de perméabilité mitochondriale (MPTP) est un mégacanal dans la membrane mitochondriale interne qui s'ouvre en réponse à un Ca2+ matriciel élevé et au stress oxydatif », ont noté les auteurs. L’afflux d’excès de calcium provoque l’éclatement de l’organite, ce qui entraîne la mort des fibres musculaires, conduisant finalement à une fonte de groupes musculaires entiers.

Ce processus de mort cellulaire régulée par les pores mitochondriaux a été observé dans diverses conditions, notamment des lésions du muscle cardiaque après une crise cardiaque et des maladies neurodégénératives. "La mort cellulaire dépendante du MPTP contribue à plusieurs maladies humaines importantes, notamment les lésions d'ischémie-reperfusion cardiaque, la dystrophie musculaire (MD) et les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique et la maladie d'Alzheimer", ont poursuivi les enquêteurs. Cependant, ils ont souligné : « Malgré la richesse des données décrivant le phénomène MPTP, l’identité moléculaire du MPTP lui-même reste controversée. »

Il a été proposé que le MPTP comporte deux composants moléculaires, dont l'un pourrait être la famille de protéines adénine nucléotide translocase (ANT). Pour leur étude récemment rapportée, Molkentin et ses collègues ont « revisité ce modèle » en utilisant un modèle murin de MD délété par le gène δ-sarcoglycane (Sgcd). Leurs résultats ont révélé les mécanismes à l’œuvre lorsque ce processus de destruction des mitochondries se produit dans les DM.

Leurs études ont révélé que deux gènes de souris, Slc25a4, qui code pour ANT1, et Ppif, qui code pour la protéine CypD, travaillent de concert pour médier la formation de pores indésirables. Des expériences sur des souris modèles MD ont montré que le contrôle de l'un ou l'autre gène seul ralentissait la progression de la maladie. "La suppression du gène Slc25a4 a désensibilisé l'activation de la MPTP dans les mitochondries musculaires malades isolées et a nettement réduit la pathologie MD in vivo", ont déclaré les enquêteurs. «… les souris dystrophiques dépourvues de Slc25a4 étaient partiellement protégées de la mort cellulaire et de la pathologie MD.» La suppression simultanée des deux gènes a ensuite stoppé complètement la progression de la maladie.