Blog

Jan 30, 2024

Le mécanisme d’élimination des protéines protéasomales nouvellement identifié contourne le marquage de l’ubiquitine

Le protéasome collabore avec l'ubiquitine pour dégrader les protéines. [Love Employee/Getty Images] Des chercheurs de la Harvard Medical School (HMS) ont découvert comment une protéine appelée midnoline joue un rôle clé dans

Le protéasome collabore avec l'ubiquitine pour dégrader les protéines. [J'adore l'employé/Getty Images]

Des chercheurs de la Harvard Medical School (HMS) ont découvert comment une protéine appelée midnoline joue un rôle clé dans la dégradation de nombreuses protéines nucléaires à courte durée de vie. Leur étude a montré que la midnoline agit en saisissant directement ces protéines et en les attirant dans le système d'élimination des déchets cellulaires, appelé protéasome, où elles sont détruites. Et tandis que les cellules marquent généralement les protéines destinées à la destruction du protéasome avec la petite molécule ubiquitine, l'étude récemment rapportée a révélé que le mécanisme midnoline-protéasome contourne ce système canonique d'ubiquitination.

Étant donné que les protéines dégradées par le processus nouvellement identifié modulent des gènes ayant des fonctions importantes liées au cerveau, au système immunitaire et au développement, les scientifiques pourraient éventuellement être en mesure de cibler ce processus comme moyen de contrôler les niveaux de protéines afin de modifier ces fonctions et de corriger tout problème. dysfonctionnement. "Ces protéines particulières à courte durée de vie sont connues depuis plus de 40 ans, mais personne n'avait établi comment elles étaient réellement dégradées", a déclaré Xin Gu, PhD, chercheur en neurobiologie au HMS. "Le mécanisme que nous avons trouvé est très simple et assez élégant", a commenté Christopher Nardone, doctorant en génétique à HMS. « Il s’agit d’une découverte scientifique fondamentale, mais qui a de nombreuses implications pour l’avenir. »

Les co-auteurs principaux Gu, Nardone et leurs collègues ont rendu compte de leurs découvertes dans Science, dans un article intitulé « La voie midnoline-protéasome capture les protéines pour une dégradation indépendante de l'ubiquitination », dans lequel ils ont conclu : « Notre étude suggère que la voie midnoline-protéasome capture les protéines pour une dégradation indépendante de l'ubiquitination ». La voie du protéasome peut représenter un mécanisme général par lequel le protéasome contourne le système canonique d’ubiquitination pour réaliser une dégradation sélective des protéines nucléaires, dont beaucoup sont cruciales pour la transcription.

Les protéines à courte durée de vie contrôlent l’expression des gènes dans les cellules pour accomplir un certain nombre de tâches vitales, depuis l’aide au cerveau pour établir des connexions jusqu’à l’aide à l’organisme pour mettre en place une défense immunitaire. Ces protéines sont fabriquées dans le noyau et sont rapidement détruites une fois qu'elles ont accompli leur travail. Pourtant, malgré l’importance de ces protéines, le processus par lequel elles sont décomposées et éliminées des cellules une fois qu’elles ne sont plus nécessaires échappe aux scientifiques depuis des décennies.

Il est bien établi que les cellules peuvent décomposer les protéines en les marquant avec de l’ubiquitine. L’étiquette indique au protéasome que les protéines ne sont plus nécessaires et les détruit. Cependant, il arrive parfois que le protéasome décompose les protéines sans l’aide de marqueurs d’ubiquitine, ce qui indique l’existence d’un autre mécanisme de dégradation des protéines, indépendant de l’ubiquitine. "Il existe des preuves sporadiques dans la littérature selon lesquelles le protéasome peut dégrader directement des protéines non marquées, mais personne ne comprend comment cela peut se produire", a déclaré Nardone.

Un groupe de protéines qui semble être dégradé par un mécanisme alternatif est celui des facteurs de transcription induits par des stimuli. Ces protéines sont produites en réponse à des stimuli cellulaires et se déplacent vers le noyau d'une cellule pour activer des gènes, après quoi elles sont rapidement détruites. "Chez les mammifères, la réponse transcriptionnelle aux facteurs de croissance, aux stimuli neuronaux et immunitaires est médiée par un groupe de gènes appelés gènes précoces immédiats (IEG)", ont noté les auteurs. "Les ARNm de l'IEG s'accumulent quelques minutes après le stimulus initial et, une fois traduits, leurs protéines sont rapidement dégradées pour permettre une explosion transitoire d'expression protéique." Gu a ajouté : « Ce qui m’a frappé au début, c’est que ces protéines sont extrêmement instables et ont une demi-vie très courte : une fois produites, elles remplissent leur fonction et sont rapidement dégradées par la suite. »

Ces facteurs de transcription soutiennent une série de processus biologiques importants dans le corps, mais même après des décennies de recherche, « le mécanisme de leur renouvellement était en grande partie inconnu », a noté Michael Greenberg, professeur Nathan Marsh Pusey de neurobiologie à l'Institut Blavatnik de HMS et co-auteur principal de l'article avec Stephen Elledge, professeur Gregor Mendel de génétique et de médecine au HMS et au Brigham and Women's Hospital. Les auteurs ont poursuivi : « Bien que les mécanismes qui régulent la transcription de l’IEG soient bien caractérisés, la façon dont les protéines IEG sont rapidement ciblées pour être détruites est restée mystérieuse pendant de nombreuses années… on ne sait pas clairement comment les protéines IEG sont dégradées. »