Nouvelles

Jan 11, 2024

Un chercheur identifie un mécanisme clé dans la recherche sur la maladie de Parkinson

1 août 2023 | Anna Zarra Aldrich '20 (CLAS), Bureau du vice-président pour la recherche Yulan Xiong et son équipe ont fait une nouvelle découverte sur la façon dont un gène responsable de la maladie de Parkinson chez

1 août 2023 | Anna Zarra Aldrich '20 (CLAS), Bureau du vice-président à la recherche

Yulan Xiong et son équipe ont fait une nouvelle découverte sur la façon dont un gène responsable de la maladie de Parkinson dans de nombreux cas peut être régulé.

Yulan Xiong a découvert qu'un mécanisme critique de régulation d'un gène associé à la maladie de Parkinson se produit au niveau de l'ARNm, lorsque l'ADN se transcrit. (Pixabay)

Yulan Xiong, professeur adjoint de neurosciences à UConn Health, et son équipe ont découvert qu'un composé régulateur pourrait potentiellement traiter la maladie de Parkinson.

Les scientifiques savent que, dans la plupart des cas familiaux, la maladie de Parkinson est causée par une mutation génétique dans un gène appelé LRRK2.

Ce gène a de multiples fonctions dans le cerveau et dans d’autres parties du corps, notamment la régulation du fonctionnement cellulaire et la transmission de signaux.

Dans la maladie de Parkinson, la mutation en LRRK2 n'entraîne pas la déformation de la protéine qu'elle code, la daradarine. Au lieu de cela, le corps commence à produire trop de protéines.

Jusqu’à présent, les scientifiques ne savaient pas comment contrôler l’expression de cette protéine, car ils ne comprenaient pas les mécanismes qui la sous-tendaient.

Le laboratoire Xiong a résolu ce mystère grâce à sa nouvelle étude identifiant un régulateur LRRK2, une enzyme appelée ATIC et un traitement pharmaceutique potentiel. Xiong a récemment publié ces résultats dans The EMBO Journal.

Xiong et son laboratoire ont d'abord effectué un criblage à l'échelle du génome pour identifier les gènes candidats qui pourraient être des régulateurs LRRK2 dans les cellules de levure.

Xiong et son doctorant Qinfang Liu ont rapidement réalisé que quelque chose d'important se passait au niveau de l'ARNm. Lorsque les gènes doivent fabriquer une protéine, ils sont copiés dans l’ARNm – les instructions au reste de la cellule sur la façon de construire la protéine.

L’enzyme ATIC régulait LRRK2 au niveau de l’ARNm et non au niveau des protéines.

"C'était une découverte surprenante", dit Xiong. « Au début, nous avons fait un criblage, nous avons identifié un candidat, et nous avons constaté qu’il était ciblé au niveau de l’ARNm. C’est une nouvelle découverte pour nous aussi.

Les chercheurs ont ensuite étudié l'ATIC dans les cellules neurales humaines, puisque la maladie de Parkinson affecte le cerveau, ainsi que des modèles de mouches des fruits et de souris.

ATIC est responsable du métabolisme des purines. Les purines sont des bases azotées présentes dans la viande et les fruits de mer, ainsi que dans certains légumes et céréales.

Le substrat ATIC apporte une protéine de liaison appelée AUF-1 à des régions spécifiques de l'ARNm de LRRK2. AUF-1 recrute ensuite un autre complexe enzymatique DCP1/2. Ensemble, ils sont capables de réduire les niveaux de LRRK2.

Xiong et son laboratoire ont découvert qu'AICAr, le précurseur du substrat ATIC, un médicament qui imite l'activité ATIC, peut réprimer de manière significative les niveaux de LRRK2.

"Nous avons utilisé une culture neuronale primaire pour voir comment ces candidats peuvent réguler LRRK2", explique Xiong. "Et nous avons constaté qu'il peut réguler de manière significative l'expression de LRRK2."

Des études antérieures se sont concentrées sur l'activité enzymatique de LRRK2. Jusqu’à présent, personne ne s’était penché sur son réseau d’expression plus vaste.

"Notre étude est la première à découvrir le mécanisme", explique Xiong. "Il est également important que nous ayons identifié le composé qui peut directement diminuer les niveaux de LRRK2, ce qui signifie que nous pouvons utiliser ce composé pour traiter les patients atteints de la maladie de Parkinson."

L'AICAr s'est montré prometteur dans les essais précliniques en tant que traitement des troubles métaboliques, des maladies cardiovasculaires et d'autres affections. Mais l'AICAr n'a pas pu traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui constitue une limitation majeure à son utilisation dans le traitement de la maladie de Parkinson.

Xiong et ses collaborateurs travaillent actuellement à la modification de l'AICAr pour surmonter ce défi.

"Nous voulions modifier les structures qui peuvent faire passer ce composé au-delà de la barrière hémato-encéphalique", explique Xiong.

Xiong et son laboratoire travaillent avec les services de commercialisation de technologies (TCS) d'UConn pour protéger et exploiter cette découverte révolutionnaire dans le but de faire progresser et d'affiner davantage cette technologie au profit de la société. TCS ayant déjà déposé une demande de brevet non provisoire pour cette technologie, ils facilitent désormais les connexions entre Xiong et des sociétés de premier plan spécialisées dans le traitement de la maladie de Parkinson.